Исследования по физике высоких энергий, ядерной физике и физике элементарных частиц являются традиционными в ФИАН. Первые исследования по физике высоких энергий были связаны с изучением космических лучей. Они начались в середине 30-х годов, когда по инициативе И. М. Франка, а затем Д. В. Скобельцына были организованы первые высокогорные экспедиции для изучения космических лучей в довоенные годы на Эльбрусе, а затем на Памире. В 1946 г. для Памирской экспедиции ФИАН была построена специальная высокогорная станция. Одновременно с Памирской, в 1946 г. была организована стратосферная станция ФИАН в г. Долгопрудном для развития работ по космическим лучам (в настоящее время, Долгопрудненская научная станция им. С. И. Вернова). Для изучения происхождения и взаимодействия космических лучей высоких энергий в 1958-1961 гг. создана Тянь-Шаньская высокогорная научная станция. В 1960-1962 гг. на территории Крымской научной станции ФИАН впервые в мире работала установка по поиску источников космических лучей методом регистрации черенковского излучения, создаваемого в атмосфере космическими частицами.

В послевоенные годы в ФИАН развернулись также ракетно-космические исследования, был обнаружен внешний радиационный пояс Земли, проведены исследования первичного космического излучения на спутниках.

Исследования по физике высоких энергий на ускорителях частиц стали возможными после открытия в 1944 г. В.И. Векслером принципа автофазировки, что позволило разработать новые типы современных ускорителей, в том числе самый крупный в Европе синхротрон С-25 на энергию 250 МэВ (1949 г.) и ускоритель протонов на 10 ГэВ в г. Дубне (1957 г.).

Исследования по физике атомных ядер в ФИАН были начаты в организованной в послевоенные годы лаборатории И.М. Франка. П.А. Черенков, один из авторов эффекта Вавилова-Черенкова, возглавил специально построенную лабораторию ФИАН в г. Троицке, где был сооружен электронный синхротрон «Пахра» на 1 ГэВ. На этом ускорителе были впервые определены константы электрической и магнитной поляризуемостей протона.

В настоящее время ОЯФА ведет исследования в области физики элементарных частиц, в том числе, на Большом адронном коллайдере (ЦЕРН), ядерной физики, физики космических лучей, гамма-астрономии высокой и сверхвысокой энергий, нейтринной физики, астрофизики околосолнечного пространства, физики ускорителей и их использования в прикладных целях.